2024年諾貝爾生理學或醫學獎授予Victor Ambros及Gary Ruvkun，以表彰他們“發現microRNA及其在轉錄後基因調控中的作用”。為此我們邀請到伟徳国际官网登录入口陳熹教授，為本次諾獎進行解讀。
背景引入
microRNA（簡稱miRNA）是一類長度約為21至25個核苷酸的RNA分子。它們通過與目标mRNA的3'非翻譯區（3' -UTR）結合，調控基因表達，通常通過抑制翻譯或促進mRNA降解來實現。miRNA在細胞發育、增殖、分化和凋亡等生物過程中發揮重要作用，并與多種疾病（如癌症、心血管疾病和神經退行性疾病）的發生和發展密切相關。因此，miRNA不僅是研究基因調控的關鍵分子，也被視為潛在的生物标志物和治療靶點。
miRNA的前世與今生
“這次諾獎揭開了microRNA的一角，是啟迪性的，具有奠基性的一個工作”
20世紀90年代末，Victor Ambros和 Gary Ruvkun在Horvitz實驗室研究秀麗隐杆線蟲，他們發現短RNA分子 lin-4可以與 lin-14 mRNA中的互補序列相匹配，從而抑制lin-14表達。lin-4是最早發現的miRNA，這一發現在當時并未受到重視。因為lin-4屬于在進化過程中逐漸丢失的microRNA，能在線蟲裡找到，在其他生物中找不到，所以它被認為是低等動物的偶然現象，沉寂了7年。 “Ambros是一個很佛系的人，他就在他的線蟲上做……但是Gary Ruvkun不一樣，他又做了好多個物種的microRNA。” 2000年， Ruvkun研究小組發現了由 let-7基因編碼的 microRNA，這段序列高度保守，存在于整個動物界。這證明了microRNA的病理生理學意義，引起了人們的極大興趣。
圖片來源：www.nobelprize.org
microRNA發展的黃金時期
2000年以後，microRNA研究進入黃金時期，大量研究人員開始克隆和發現不同物種中的microRNA序列。2006年，二代測序技術發展，高通量技術能夠測出量很低的microRNA，且測序深度更深，microRNA的檢測變得更加容易。截至目前，microRNA基因數據庫 miRBase已收集到271種生物的 38,000多個發夾結構前體和 48,860個成熟 microRNA基因序列。 研究者開始探索microRNA的生成機制和生物學功能，發現其在基因表達調控中的關鍵作用。通過microRNA的敲除和過表達，發現microRNA與多種疾病的關系，其表達水平的變化可能與疾病狀态相關聯。基于 microRNA的診斷和治療方法在代謝紊亂、心血管疾病、神經退行性疾病和癌症等疾病的開發方面正在取得進展。
microRNA的前景與未來
陳熹教授介紹，未來microRNA的研究會“往複雜系統上走，同時往轉化應用上走”。 人類有幾千個microRNA，一個microRNA調控幾百個基因，這是一個錯綜複雜的網絡，目前的方法通量低、工作量大而且很難解釋複雜的調控網絡。下一階段，很可能就是人工智能與microRNA結合，用計算信息的方法從頭合成、設計microRNA，甚至通過完全計算的方法摸清作用規律、生物學功能，把交叉的、複雜的網絡鑒定出來。 此外，microRNA的發展與疾病發生發展以及農業、環境都密切相關，具有很大的應用價值。比如制藥方面， “microRNA是雙刃劍，它的靶基因多既是它強大的一點，也是做藥的瓶頸問題”。一個microRNA能識别200個以上的基因，規範microRNA可能調控好一系列靶基因的紊亂。同時，調控的基因多也可能帶來藥物的副作用。未來藥物開發主要涉及microRNA的精準調控，包括遞送更加精準，作用更加精準，穩定性更加精準。南大團隊與microRNA
團隊從“白手起家”，一步步摸索，建立了高通量測序和PCR技術平台，利用二代測序技術實現快速檢測，奠定了後續研究的基礎，并對多種物種的基因組進行測序來研究驗證物種進化樹。 他們還首次在人類血清中檢測到了遊離在細胞外的microRNA，這一發現挑戰了傳統觀點，揭示了細胞外microRNA的存在及其潛在生物學意義。研究重點随之從基礎功能轉向探索細胞外RNA的生理和病理功能，開創了新興的研究領域。 細胞外RNA在内分泌調控和細胞間通訊中發揮重要作用，可能作為疾病的生物标志物或治療手段。以及細胞外RNA在體内作為微調機制應對環境變化（如溫度、飲食、運動和精神壓力），這些研究不僅推動了細胞外RNA領域的發展，具有開創性的意義，也為疾病治療和診斷提供了新的思路。
microRNA研究需要投入大量時間精力。實驗室目前主要做的是動物和細胞實驗，要一代代地看下去，必須要有決心、毅力還有時間。歡迎對相關領域感興趣的同學加入研究團隊！