天然産物一直是藥物研發的重要資源，但通過傳統的分離方法發現的新型天然産物越來越少。而随着近些年基因測序和生物信息學分析技術的發展，大量未鑒定的基因簇被發現，表明了微生物産生天然産物的巨大潛能，因此，如何挖掘和激活這部分潛能是新天然産物發現的關鍵。
近日，伟徳国际官网登录入口、醫藥生物技術國家重點實驗室的戈惠明和譚仁祥教授研究團隊在使用基因組數據挖掘發現活性天然産物及其生物合成研究中取得重要進展，相關成果“Comparative Genome Mining and Heterologous Expression of an Orphan NRPS Gene Cluster Directs the Production of Ashimides“2019年1月在線發表于英國皇家化學會旗艦刊物Chemical Science ，論文鍊接為http://dx.doi.org/10.1039/C8SC05670F 。博士生史淨為該論文第一作者，譚仁祥和戈惠明教授是該論文的共同通訊作者。
非核糖體肽類化合物( Nonribosomal peptides，NRPs)是重要的臨床藥物分子的來源，比如免疫抑制劑環孢菌素A、抗生素萬古黴素等，它們是由模塊化的非核糖體肽合成酶( nonribosomal peptide synthetase，NRPS )生産線組裝多個氨基酸形成。每個非核糖體肽合成酶組裝的氨基酸與該酶的結構有關。基于此特性，研究組通過基因組挖掘技術在海洋放線菌Streptomyces sp. NA03103 中找到了一個非核糖體肽類合成的孤兒基因簇(asm)，該基因簇比較特殊，一是在已知基因數據庫中并沒有發現同源基因簇；二是每個核糖體肽合成酶都是單模塊的，而非常見的多模塊。為獲得該基因簇編碼的天然産物，研究人員通過構建cosimid文庫完整抓取了該基因簇，并在異源宿主中成功表達得到了相應的産物 ashimide A 與ashimide B，其中含氯化合物ashimide B 對腫瘤細胞有中等的細胞毒活性。
通過對異源表達菌株的基因敲除、同位素标記、體外酶反應等實驗，研究組進一步闡釋了ashimide 的生物合成過程：基因簇中的4 個單模塊NRPS 分别識别benzoxazolinate、甘氨酸、甘氨酸、丙氨酸，在絲氨酸羟甲基轉移酶 AsmD 将 AsmC 識别的甘氨酸轉變為絲氨酸後，四個單模塊NRPS 依次組裝各自所識别底物形成不成熟的産物；在甲基轉移酶AsmP、P450單加氧酶AsmK 等後修飾酶作用下，形成産物中間體，該中間體被鹵化酶AsmO識别後，發生鹵化反應，随後引起分子内的反應形成含有imidazolidin-4-one 環的前體産物；最後前體産物在TE 模塊的催化下環化後從NRPS 上解離下來，被AsmI 環氧化修飾後，自發水解形成ashimide A 與ashimide B 。該項研究闡明了一個通過氧化、鹵化以及環化一系列反應産生複雜結構的過程。此研究過程通過使用的基因組發掘、異源表達等技術達成，進一步說明了此類技術在新型天然産物應用的巨大前景。
該工作得到生科院孫洋和徐強教授課題組的支持，并且得到了國家自然科學基金委優青項目、重點項目、科技部以及中央高校基本科研業務費等的資助，在此表示感謝。