通過對接觸性過敏反應小鼠模型的研究,人們已經揭示出很多有關接觸性過敏皮炎的發病機制,并且相關研究也提出了很多針對這類疾病的潛在性治療策略。變應性接觸性皮炎是由T細胞介導的遲發型超敏反應,T淋巴細胞過渡活化與接觸性過敏皮炎的發生有十分密切的關系。在臨床應用中,環肽類藥物環孢菌素A通常被選擇用于治療由于T淋巴細胞過度活化而導緻的疾病。
我們從Trichothecium roseum發酵代謝産物中分離得到的新型縮酚酸環肽Trichomide A對T細胞活性的抑制能更針對那部分已活化的T細胞,較環孢菌素A具有更好的選擇性抑制作用。環孢菌素A對T細胞具有很強的活化抑制作用,而Trichomide A不影響T細胞的活化過程,這暗示它們對T細胞抑制作用的機制可能不同。進一步發現Trichomide A能誘導活化T細胞中SHP2蛋白的磷酸化水平和酶活水平升高。通過多種實驗方法和借助T細胞SHP2條件性敲除小鼠研究表明,Trichomide A 能通過調控 SHP2而抑制活化的T細胞達到治療接觸性皮炎的效果。該研究成果為治療此類相關疾病提供了潛在的治療靶點并闡明了靶點調控方式,此外還發現了備選化合物天然新型縮酚酸環肽Trichomide A。
Schematic diagram of the mechanism underlying the effect of trichomide A on activated T cells by triggering SHP2 activation, which contributes to the improvement of contact hypersensitivity.
這一研究結果已發表在皮膚病領域權威雜志J Invest Dermatol (1/61 in Dermatology) 2014; 134(11):2737-46.上。第一作者是王興啟博士和張愛華博士,通訊作者是徐強教授、孫洋教授和譚仁祥教授。該研究得到國家自然科學基金、國家自然科學創新研究群體科學基金的資助。