微小核糖核酸（microRNA）是細胞内源的非編碼RNA，與靶基因結合後可調控基因表達。對microRNA靶基因的解析有助于了解microRNA在細胞内的生物過程，為針對microRNA的疾病診斷以及治療提供新的理論基礎或方法。目前microRNA靶基因的鑒定主要依賴于生物信息學預測的方法。已知在3’末端修飾生物素的microRNA在細胞内會喪失其調控基因表達的功能，因此用化學生物學方法鑒定microRNA在細胞内的靶基因一直是一個難題。針對這一挑戰，張豔課題組與張辰宇教授研究團隊合作開展了深入的學科交叉研究，提出了以可發生光點擊化學反應的四氮唑基團為化學标簽對microRNA進行化學修飾（圖1），這一修飾相比于生物素修飾可避免microRNA細胞内功能的喪失。待可發生光點擊化學反應的microRNA與細胞内靶基因結合後，通過一步法的光點擊化學反應在microRNA與其結合的靶基因上修飾生物素基團，進而利用鍊黴素的親和作用成功實現了對細胞内microRNA靶基因的富集、分離與鑒定（J. Am. Chem. Soc., 2016, DOI:10.1021/jacs.6b08521）。這一研究在通過實驗方法鑒定microRNA靶基因方面實現了重要突破，為利用化學生物學手段研究細胞内microRNA提供了新的工具及思路。該論文由李金波副研究員和2015級博士研究生黃磊為共同第一作者，張辰宇教授與張豔教授為共同通訊作者。.
圖1、基于“光點擊化學”的微小核糖核酸細胞内靶基因鑒定方法
該工作是張豔教授課題組與生命科學院張辰宇教授課題組密切合作的代表性工作之一。近年來基于化學與生命科學研究的交叉和融合（Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 506-517），張豔和張辰宇教授課題組已在microRNA的化學生物學研究方面逐步打開局面，在microRNA在細胞内的成像、傳輸和小分子調控方面開展了系統研究（圖2）。在以光反應為手段構建的化學小分子庫中篩選發現了對細胞内不同microRNA有調控活性的小分子（Chem. Commun., 2012, 48, 6432-6434；Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 6124-6131），并基于該類活性小分子探針發現了肌肉細胞内一條全新的信号通路（Chem. Biol., 2014, 21, 1265-1270）。同時針對合成的外源microRNA類似物傳輸進入細胞效率低的問題，張豔課題組發展了以智能超分子水凝膠為載體的新傳輸方法，實現了細胞外微小核糖核酸向細胞内的轉運以及靶向、光控運輸（Chem. Commun., 2014, 50, 3722-3724；Chem. Commun., 2016, 52, 12517-12520）。這些學科交叉的研究工作得到了國家自然科學基金、科技部973項目、中組部青年拔尖人才及伟徳国际官网登录入口登峰B計劃的支持
圖2、課題組圍繞細胞内microRNA開展的化學生物學研究