肝纖維化是慢性肝病發展到肝硬化必經之階段，是慢性病毒性肝炎及肥胖相關的脂肪肝病導緻死亡的主要原因。迄今為止，對于肝纖維化仍缺少理想的治療方法和治療藥物，究其原因，人們對于肝纖維化發生發展機理的認識不足，治療肝纖維化缺少合适的切入點。針對這一難題，伟徳国际官网登录入口醫藥生物技術國家重點實驗室徐強課題組針對肝纖維化的關鍵細胞――肝星狀細胞（HSC），發現了調控其活化和穩态的關鍵節點之一――CUGBP1-IFN-γ mRNA相互作用，并借助天然小分子化合物�酮，調控這個關鍵節點，從而實現通過激活内源性抗肝纖維化信号治療肝纖維化的目的。題為“CUG-binding protein 1 regulates HSC activation and liver fibrogenesis”的重要成果最近在線發表在自然子刊Nature communications (DOI: 10.1038/NCOMMS13498)上。論文第一作者為吳興新和吳旭東，通訊作者為徐強教授，吳旭東和吳雪豐為共通訊作者。
Fig. 1 HSC活化與穩态
Fig. 2 HSC活化和穩态的關鍵節點及其小分子調控
HSC的活化是肝纖維化的中心環節，TGF-β信号是其活化的主要通路。現有抗肝纖維化療法多以拮抗HSC為靶标，包括抑制其增殖、促進其凋亡以及阻斷TGF-β信号等，但鮮有以其轉歸為調控目标的纖維化治療。目前已知，多種信号參與調控HSC的活化，其中TGF-β是典型的促纖維化因子，直接誘導肝星狀細胞活化、轉化及分泌膠原，而IFN-γ信号則可通過直接抑制肝星狀細胞的活化來發揮抗肝纖維化的作用。一般來說，TGF-β信号和IFN-γ信号的平衡有利于HSC維持穩态，使其進行可控性的适度活化(Fig. 1)。當發生肝纖維化時，促纖維化信号與抗纖維化信号處于失衡狀态，HSC中促纖維化的TGF-β信号占主導，而抗纖維化的IFN-γ信号則很難檢測到。
徐強課題組在研究中發現小分子化合物�酮可以抑制HSC的活化，特别令人感興趣的是，�酮可誘導TGF-β活化的HSC表達内源性IFN-γ。進一步發現�酮可以降低RNA結合蛋白CUGBP1的表達。借助這一發現他們提出肝HSC活化的新假說：正常肝髒的HSC低表達CUGBP1，其IFN-γ信号不受抑制; HSC在活化啟動階段時，IFN-γ信号尚可控制細胞活化，使其恢複穩态；慢性肝病時HSC高表達CUGBP1，後者能抑制IFN-γ信号，進而使得TGF-β信号難以控制，導緻HSC的持久活化，促進肝纖維化。這個新假說通過以下實驗得到了證實：1、證明CUGBP1 表達與肝纖維化患者的纖維化階段成正比。動物肝纖維化模型中證實，這種CUGBP1選擇性地高表達于HSC中，而不在肝巨噬細胞、肝實質細胞和NK細胞等其他細胞中；2、TGF-β通過p38 MAPK途徑促進HSC中 CUGBP1的表達 ；3、CUGBP1通過抑制IFN-γ表達及其信号轉導促進 HSC 活化，其抑制IFN-γ系直接結合于IFN-γ mRNA的GRE序列從而使其降解；4、�酮通過下調HSC中CUGBP1表達并提高HSC中IFN-γ表達改善肝纖維化；5、在細胞和動物模型中敲低或過表達CUGBP1可選擇性地調節HSC中IFN-γ的水平，從而影響HSC的活化或恢複穩态。
這項研究的主要創新點在于，發現了肝星狀細胞中存在TGF-β-CUGBP1/IFN-γ-Smad7/TGF-β-α-SMA信号轉導新環路，而CUGBP1及其與IFN-γ mRNA相互作用是聯系HSC中TGF-β和IFN-γ這兩條功能相反的信号通路、構成上述新環路的關鍵節點（Fig. 2），并借助小分子化合物�酮，實現了從新的切入點調控肝星狀細胞活化和穩态，為肝纖維化的治療提供了新策略。
全文鍊接如下：http://www.nature.com/articles/ncomms13498