近日，伟徳国际官网登录入口張辰宇教授團隊和英國劍橋大學Antonio Vidal-Puig 教授團隊發現慢性高脂刺激胰島β細胞分泌microRNA29家族進入循環系統，被輸送至肝髒，導緻肝細胞的胰島素抵抗和肝糖輸出增加。相關成果 “Pancreatic β cells control glucose homeostasis via the secretion of exosomal miR-29 family” （Jan 2021，Volume 10， Issue 3）發表在Journal of Extracellular Vesicles上。
自胰島素被發現後的100多年時間裡，胰島β細胞被認為隻能分泌胰島素。胰島β細胞分泌的胰島素作用于肝髒，骨骼肌和脂肪組織等全身組織和細胞上的胰島素受體，從而調控全身的糖穩态。雖然從胰島素，胰島素抵抗的信号傳導以及傳統細胞因子調控器官組織間的糖代謝角度，對糖穩态的調控，2型糖尿病的機制研究取得了很大進展，但是離完全理解糖穩态的調控機制相差很遠，也影響了2型糖尿病的防治。另一方面，此前，張辰宇課題組已發現細胞外miRNA是一種新的細胞間交流形式。他們是最早報道miRNA在不同生理或病理狀态下選擇性分泌的人之一；同時，也報道了分泌的miRNA在受體細胞中的攝取和功能。
在這項新的研究中，他們發現高水平的遊離脂肪酸可以選擇性地誘導體外培養的胰島β細胞分泌miR-29s。作者首先用了三種小鼠模型（ob/ob小鼠、高脂誘導的肥胖小鼠和饑餓小鼠）證明了由病理和生理條件引起的高濃度自由脂肪酸均可以刺激小鼠的胰島分泌miR-29家族進入循環系統。并且在肥胖人群的血清樣本中，也檢測到了升高的miR-29家族。接下來，作者又用了三種轉基因動物模型證明了胰島分泌的miR-29家族的靶器官和功能。胰島特異性過表達miR-29家族的小鼠和特異性過表達用于示蹤的突變miR-29a的小鼠聯合證實了胰島分泌的miR-29家族會被肝髒攝取，通過靶向p85α（PI3K的調節亞基）負調節胰島素信号通路，減弱胰島素對肝糖輸出的抑制作用，進而導緻系統性胰島素抵抗的發生。更有意義的是，在小鼠的胰島中特異性敲低miR-29家族後，可以明顯改善該小鼠在高脂條件下對胰島素的敏感性。
綜上所述，該研究具有以下重要意義：
首先，這項研究發現了介導肝髒胰島素抵抗的全新機制。高濃度自由脂肪酸不僅可以直接作用于肝髒，還可以刺激胰島分泌miR-29家族，進而造成肝髒胰島素抵抗。第二，這項研究發現了胰島β細胞的全新功能。β細胞不僅可以分泌傳統激素，還可以分泌microRNA進行糖穩态調節。第三，該研究還揭示了分泌microRNA的新作用。第四，該研究第一次證實了胰島β細胞也會參與到胰島素抵抗的發生發展中，并且該研究發現分泌miR-29家族的升高出現在肥胖小鼠發生胰島素抵抗之前，提示分泌miR-29家族很可能是開啟胰島素抵抗發生發展的重要因素。第五，該研究為糖尿病的治療提供了新的思路，或許隻是針對胰島素的幹預是不夠充分的，應該針對這些具有功能分泌microRNA展開聯合用藥。張辰宇教授認為，需要有更多的研究去進一步揭示胰島的分泌microRNA及其生物學功能，發現更多普适性的意義，為2型糖尿病的發病機制及糖穩态的器官間調控提供新的思路。
該項目依托南京鼓樓醫院分子診斷與治療中心，中國醫學科學院細胞外非編碼RNA創新單元，伟徳国际官网登录入口生命科學高等研究院，江蘇省小核糖核酸工程研究中心，伟徳国际官网登录入口醫藥生物技術國家重點實驗室，伟徳国际官网登录入口；其它合作單位還包括上海瑞金醫院和上海第六人民醫院賈偉平教授課題組。該項目得到國家自然科學基金（No. 31741066, 31200874, 81101330, 81250044），中央高校基本科研業務費（No. 020814380148）和國家重點基礎研發計劃（No. 2017YFC0909700）的支持。