卡介苗（BCG）是由減毒結核杆菌制成的活菌疫苗，被用于預防肺結核已有過百年的曆史。1990年FDA批準BCG用于淺表性膀胱癌的灌注治療，至今BCG灌注治療仍然是非肌層浸潤性膀胱癌的标準一線治療方案，一般在腫瘤切除手術後持續使用1到3年時間。然而，約有30-45%的病人對BCG不響應，約有40%的病人在最初響應之後出現耐藥，約有20%的病人會産生嚴重的副作用。為了達到BCG增效減毒的目的，幾十年來，人們嘗試了多種手段改造BCG，但無一能夠在臨床上取代原始的巴斯德株。
BCG治療膀胱癌的機制尚不完全清楚。現有理論認為，膀胱灌注的BCG首先要黏附于膀胱上皮表面并内吞進入腫瘤細胞或巨噬細胞，然後激活局部的天然免疫和獲得性免疫反應來殺傷腫瘤細胞。因此，BCG對膀胱癌細胞的有效黏附和内吞是其發揮抗腫瘤效果的先決條件，提高BCG對膀胱癌細胞的黏附和内吞能力可能是改造BCG的一個方向。
2017年，一篇發表于Nature的研究首次報道了FimH蛋白在緻病性大腸杆菌導緻的尿路感染中的關鍵作用。FimH蛋白是一種天然存在的可與細胞表面的甘露糖特異性結合的細菌鞭毛末端蛋白，大腸杆菌借此定殖于尿路上皮并導緻持久的尿路感染。研究表明膀胱癌細胞表面高表達甘露糖，那麼如果把大腸杆菌的FimH移植到BCG的表面，是否可以提高其對膀胱上皮的黏附能力和對膀胱癌細胞的選擇性呢？
基于這一理念，我院闫超課題組利用基因工程方法成功将FimH蛋白表達在BCG的莢膜表面，并在小鼠膀胱癌原位模型的灌注治療實驗中獲得了比BCG更好的抗腫瘤效果和更少的副作用（圖1）。
圖1. 莢膜表達FimH的重組BCG灌注治療膀胱癌的效果
在本研究進行的過程中，2020年發表于Nature Communication的一項研究表明，FimH蛋白自身可以做為一個免疫佐劑加強抗腫瘤免疫治療的效果。受此啟發，作者開展了深入的機制研究，發現相較于原始BCG菌株，FimH重組BCG可以顯著激活體内的Th1和Tc1免疫應答（圖2）。
圖2. rBCG-S.FimH體内誘導Th1和Tc1免疫應答
進一步的機制研究表明，rBCG-S.FimH可通過TLR4途徑激活樹突狀細胞活化和腫瘤抗原特異性的T細胞活化（圖3--4）。
圖3. rBCG-S.FimH通過TLR4受體發揮抗腫瘤效應
圖4. rBCG-S.FimH通過TLR4途徑介導腫瘤抗原特異性的T細胞活化
該工作通過在BCG表面表達FimH蛋白，賦予了BCG靶向腫瘤細胞糖基化的能力，達到了增強BCG對膀胱腫瘤細胞的選擇性黏附和增強免疫反應的“一箭雙雕”的效果，在膀胱癌原位模型中展現出了出色的抗腫瘤效果和良好的安全性，為臨床BCG菌株的減毒增效提供了新的策略。
這一成果以FimH confers mannose-targeting ability to Bacillus Calmette-Guerin for improved immunotherapy in bladder cancer為題，近期發表于腫瘤免疫治療領域的核心期刊Journal for Immunotherapy of Cancer。生科院博士生張楊、霍凡為文章的共同第一作者，江蘇省人民醫院泌尿外科呂強教授和李鵬超副教授、我院闫超教授為文章的共同通訊作者。
原文鍊接：https://jitc.bmj.com/content/10/3/e003939.long