“這是一項已經探索16年的工作，感謝這期間國家自然科學基金委員會、伟徳国际官网登录入口以及我的師友給予的各種雪中送炭的支持，也感謝我的團隊和合作者。”談起獲獎感受，伟徳国际官网登录入口院長、教授張辰宇表示。16年來，張辰宇一直緻力于細胞外microRNA（簡稱miRNA）的研究，細胞外miRNA這一曾被認為“瘋狂”的設想，破解了生命科學領域的一個又一個前沿難題，正在悄悄地引發一場生物學革命。
什麼是細胞外miRNA？“人們所熟知的RNA是生物體内最重要的物質基礎之一，種類繁多、功能多樣。”張辰宇說，RNA研究曆史可以分為三個階段，第一階段是RNA被證明是傳遞遺傳信息的信使，完成遺傳信息轉錄和翻譯的過程。1957年科學家提出的中心法則也是現代分子生物學的基石，這一階段已經顯示了RNA在生命過程中不可或缺的作用；第二階段是RNA被發現具有和蛋白質一樣的特定生物學功能。1993年有科學家發現了短鍊非編碼RNA，miRNA開始被人們關注。“在這兩個階段，大家的研究都還是聚焦于細胞内的RNA，因為傳統生物化學概念認為RNA分子隻能存在于細胞内。由于細胞外到處存在RNA水解酶，RNA分子在細胞外極易被降解，形成無功能的碎片。”對于這一廣泛被認可的結論，張辰宇卻認為并不盡然，也正因為他的大膽設想，開啟了細胞外RNA的研究時代。
“2006年時，也許是一次突發奇想，我就想證明，在細胞外環境，比如在血液或者其他體液中有沒有完整的miRNA？”當張辰宇提出這個想法時，許多人都認為這個想法很瘋狂，其中也包括他自己的學生。
miRNA是否能夠在血清、血漿等體内的細胞外環境存在？張辰宇讓當時還是在校生的陳熹（現已是伟徳国际官网登录入口生科院教授）做這個試驗，可過了兩周卻發現他還沒做。張辰宇也收到了實驗室其他師弟師妹的“告狀”，說陳熹“抱怨”說自己是經過嚴格的生物學和生物技術訓練的南大畢業生，不會浪費時間來驗證“老闆”的錯誤想法。一開完會，張辰宇立馬回到實驗室堵住陳熹，讓他立刻開始去做。“在實驗做出第一個結果後，他連續三天三夜沒睡，做了七八個實驗，把miRNA在血清和血漿中存在的初步驗證實驗做完了。”對學生當時的高度興奮，張辰宇印象深刻。
2008年，張辰宇團隊在《Cell Research》發表關于miRNA可在人類和動物的血清和血漿中穩定存在的原創發現，這篇論文也是中國學者發表的被引用數量最多的論文之一。這一發現，開創了細胞外RNA研究的新領域，也成為所有血清miRNA生物标志物研究的基礎。此後，越來越多的研究證明，miRNA在唾液、尿液、母乳等體液中以穩定、無細胞形式循環。
miRNA為什麼可以在細胞外環境中穩定存在？團隊深入研究發現，細胞能夠選擇性地包裹miRNA進入微囊泡并主動分泌，這一過程闡釋了細胞外miRNA在信息交互中發揮的生理與疾病調節功能。“我們發現，微囊泡本身攜帶的不僅僅是miRNA，相應的蛋白機器也在裡面。打一個比方，微囊泡作為導航系統和遞送系統，既攜帶了miRNA作為‘子彈’，又攜帶了功能蛋白複合物作為‘槍’，因此能保證miRNA在靶細胞内釋放，以極低濃度發揮應有的作用。”
從發現miRNA開始，張辰宇團隊将這個領域從無到有建立了起來，如今已經發展成為一個廣泛、前沿的生物學新領域。張辰宇團隊的這一發現突破了經典生化概念，原創發現miRNA能夠在細胞外穩定存在，建立了細胞外miRNA調控細胞間通信的新理論體系，開辟并引領新研究領域。
在創新的過程中，張辰宇坦言，自己遭遇了不少質疑，但也獲得了多方支持，使得團隊能始終堅持在這個方向上不斷推進。“比如，國家自然科學基金委員會将生命科學領域目前唯一的一個‘非共識重大項目’資助予我，後來基金委的老師告訴我，他們也承受了很大壓力。”張辰宇說，對于創新面臨的質疑，他可以坦然接受，“大家都會有慣性思維，但支持原創的氛圍很濃。”他甚至對過去的自己也有一些反思，“之前我總是沉浸在自己的世界裡，跟大家交流少了，其實交流不足也會影響大家對一些問題的接受時間和接受程度，我也在嘗試多交流，并嘗試更加清晰地将原創性成果的意義和價值闡釋清楚。”
張辰宇認為，在生命科學領域，真正的原創性的發現，肯定會非常快地轉化為對臨床、對健康有幫助的技術或産品。事實上，他的研究也正是如此。
“我們繪制了首個基于細胞外miRNA的人類疾病圖譜，還建立了30餘種人類疾病血清等體液miRNA動态數據集。在此基礎上，我們建立了以細胞外miRNA圖譜為基礎的疾病診斷新範式，覆蓋了多階段臨床診療需求。”張辰宇介紹，也就是說，通過檢測特定的血清中miRNA譜就可以診斷疾病，或對診療效果進行評估。目前，細胞外miRNA作為疾病标志物，已寫入7項國際指南與專家共識，被公認為液體活檢的重要組成部分。在疾病診斷的應用上，團隊首次建立了細胞外miRNA診斷領域産品質量分析性能評價體系，創制了國際上首個基于血清miRNA的胰腺癌診斷試劑盒，把胰腺癌的早期診斷準确率從現在的不足30％提高到超過85％。團隊還在探索基于血清miRNA标志物的精神疾病檢測診斷方法，包括精神分裂症、抑郁症等等。
不僅在疾病診療領域，由于現代生命科學的所有學科都是圍繞生命進化與适應這個基本問題而産生的，細胞外RNA作為物種間共進化與适應的媒介的發現與功能研究，将突破衆多生物學、醫學等學科的傳統概念，極大地拓展對生命現象本質、物種間相互作用和适應以及共進化的理解，并促進新型生物技術和藥物的産生。
瞄準細胞外RNA未來更宏大的研究目标，張辰宇自豪地表示，自己的科研團隊讓劍橋工作的師兄都羨慕，并稱為“天時地利人和”。他介紹說，在30餘人的團隊中，不僅有南大生科院、化學化工學院的師生，還有南京鼓樓醫院、東部戰區總醫院的研究人員，覆蓋了代謝、生化分子、免疫、藥物遞送、臨床、化學等多個領域。“小核酸藥物被視為化學小分子藥物與抗體多肽類藥物之後的第三波浪潮，我相信到時候一定會包含我們的技術。”對此，張辰宇信心滿滿，“希望随着年齡的增長，我能夠保持科研的能力、思維和激情，取得更大的突破。”
