我校伟徳国际官网登录入口、醫藥生物技術國家重點實驗室和腦科學研究院朱景甯教授、王建軍教授團隊對組胺和中樞組胺能神經系統（central histaminergic nervous system）在帕金森病（Parkinson’s disease）和深部腦刺激（deep brain stimulation）改善帕金森病運動障礙的作用和機制研究中取得重要進展，研究成果以“Regularizing firing patterns of rat subthalamic neurons ameliorates parkinsonian motor deficits”為題于2018年10月29日在經典的醫學領域一流期刊、NI指數刊物The Journal of Clinical Investigation （JCI ）上正式在線發表（https://www.jci.org/articles/view/99986） ，并将 于 2018年 12 月期刊載。同期JCI還将為該工作專門配發特約評論“Histamine and deep brain stimulation: the pharmacology of regularizing a brain”（https://www.jci.org/articles/view/124777），其出版的當月文摘JCI This Month 将為這一工作做出重點推薦。
帕金森病是一種常見和嚴重的神經退行性疾病，由支配基底神經節環路的多巴胺能神經元退變所緻。其臨床症狀主要表現為運動障礙，包括運動發起困難、肌肉僵直和靜止性震顫等。底丘腦核（subthalamic nucleus）是基底神經節環路中唯一的興奮性谷氨酸能核團，不僅是經典間接通路（indirect pathway）中的關鍵節點，而且與大腦皮層之間構成超直接通路（hyperdirect pathway），甚至被認為是驅動整個基底神經節活動的起搏器（pacemaker）。底丘腦核由于其在基底神經節環路功能中的重要地位而成為臨床神經外科深部腦刺激治療帕金森病的首選靶區之一。盡管深部腦刺激底丘腦核可顯著改善帕金森病運動障礙，其有效性已得到廣泛認同，但其發揮效應的神經機制至今不明。
朱景甯、王建軍課題組的該項研究揭示了底丘腦核神經元的放電模式（firing pattern）比放電頻率（firing rate）對運動控制更加重要。已經知道，帕金森病患者和各類帕金森病模型動物均表現出底丘腦核神經元放電頻率的升高和放電模式的紊亂。該課題組的工作揭示，底丘腦核接受源自下丘腦結節乳頭體核的中樞組胺能神經系統的直接神經投射，且帕金森病模型大鼠底丘腦核中的組胺水平随多巴胺水平的下降而逐步升高（圖1）。值得注意的是，組胺不僅興奮底丘腦核神經元（即增加其放電頻率），更重要的是可以使其放電模式規則化。因此，與高鉀興奮底丘腦核神經元加劇帕金森病運動障礙相反，組胺卻顯著改善帕金森病運動障礙（圖1），從而提示組胺的改善效應是由其規則化了底丘腦核神經元的放電模式而非增加放電頻率所緻。并且，該課題組的進一步工作揭示了這一效應由突觸後組胺H2受體及其耦聯的HCN2通道所介導。
在此基礎之上，該課題組發現深部腦刺激底丘腦核在改善帕金森病模型大鼠運動障礙的同時，不僅顯著增加底丘腦核中組胺的釋放，而且規則化底丘腦核神經元紊亂的放電模式；而下調底丘腦核中HCN2通道的表達則顯著削弱深部腦刺激底丘腦核對運動障礙的改善效應，并減弱深部腦刺激對底丘腦核神經元紊亂放電模式的規則化和對β振蕩的改善（圖2）。這一研究揭示了内源性組胺和中樞組胺能神經系統對于底丘腦核神經元放電模式的規則化和基底神經節環路正常運動功能的維持是不可或缺的，帕金森病患者腦中組胺水平的升高，很可能是中樞組胺能神經系統對神經元活動紊亂了的基底神經節環路的一種功能性代償。
該研究成果不僅有助于深入理解基底神經節環路和帕金森病發生和發展的神經機制，而且将為臨床發展治療帕金森病的新藥物、新靶點和深部腦刺激新策略提供新的視角。
伟徳国际官网登录入口莊乾興副研究員、李光英博士研究生和李斌副研究員為該論文的共同第一作者，張長征博士、張潇洋助理研究員、奚康碩士研究生和李紅召高級工程師參與了該項研究。該工作受到國家自然科學基金、國家自然科學基金與香港研究資助局聯合科研基金項目、教育部博士點基金與香港研究資助局研究用途補助金合作項目、新世紀優秀人才支持項目、中央高校基本科研業務費和江蘇省自然科學基金的資助。
