RNA結合蛋白是多種緻死疾病的關鍵緻病因素，但目前仍被認為是“不可成藥”的靶點。RNA結合蛋白結合靶基因的凹槽比較平滑，一般不具有現有經典激酶等靶點存在的明顯藥物結合口袋，該結構特點使得針對RNA結合蛋白的藥物發現面臨巨大挑戰。近年來，伟徳国际官网登录入口徐強/吳興新團隊研究發現RNA結合蛋白CELF1是多種器官纖維化的共性節點分子，可鍊接促纖維化信号和抗纖維化信号，而敲低CELF1可促進抗纖維化信号，恢複肝星狀細胞穩态，為抗纖維化提供新的治療策略（Nat Commun 2016; Toxicol Appl Pharmacol 2021）。
伟徳国际官网登录入口徐強/吳興新團隊聯合上海藥物所羅小民課題組、伟徳国际官网登录入口陳加餘課題組及南京甯丹新藥技術有限公司針對“不可成藥”CELF1靶點共同攻關。首次提出以單個鳥苷酸與CELF1的結合為虛拟篩選中心的新策略，發現并确證苗頭化合物27可以競争阻斷CELF1與RNA的結合，具有調控抗纖維化的IFN-γ mRNA的降解和肝星狀細胞活化的作用，可改善小鼠肝纖維化（圖1）。進一步，對苗頭化合物27進行結構優化獲得選擇性抑制CELF1活力的小分子化合物841，其有望成為新藥開發的候選化合物，目前已申請專利（ZL202111009467.9；ZL202210029098.8）。本研究首次發現了選擇性抑制CELF1與靶基因結合的候選化合物，為肝纖維化及其它CELF1相關疾病的治療提供了候選藥物、新靶點和新策略。
1：解鎖“不可成藥”CELF1靶點作用機制示意 圖
相關成果以“Small molecule targeting CELF1 RNA-binding activity to control HSC activation and liver fibrosis”為題于2022年3月2日發表在Nucleic Acids Research雜志。論文鍊接為：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac139/6541020。
伟徳国际官网登录入口、醫藥生物技術國家重點實驗室徐強教授和吳興新教授為該論文的共同通訊作者。伟徳国际官网登录入口譚洋博士後、孫雪晴博士生和徐憶竹博士生為該論文的共同第一作者。研究得到國家自然科學基金、國家重點研發項目基金、中央高校科研業務費以及中國博士後科學基金的資助，及合作實驗室的幫助及支持。