小腦共濟失調是一組以運動失調、姿勢失衡和步态異常為特征的緻殘性神經障礙疾病。其病因複雜且高度異質，目前臨床尚缺乏特異性的治療和治愈策略。值得注意的是，不同類型的小腦共濟失調（包括遺傳性和獲得性小腦共濟失調）患者及模型動物均表現出一緻性的小腦小膠質細胞激活。然而，小腦小膠質細胞激活這一共性病理表現是否與小腦共濟失調的發生存在直接的因果關系尚不清楚。
伟徳国际官网登录入口和醫藥生物技術國家重點實驗室朱景甯教授課題組近期在小腦共濟失調（cerebellar ataxias）的神經免疫機制研究中取得重要進展。他們應用化學遺傳學技術特異性操控小腦蚓部皮層小膠質細胞，揭示了小腦皮層小膠質細胞選擇性激活可直接導緻野生型小鼠出現共濟失調樣症狀，并可加重由3-AP誘導的經典共濟失調模型小鼠的運動障礙。進一步機制研究表明，化學遺傳學和3-AP誘導的小腦小膠質細胞激活是促炎性的，可通過釋放以TNF-α為代表的炎症因子，導緻浦肯野細胞（Purkinje cells）這一小腦皮層主神經元的過度興奮，進而誘發共濟失調樣運動障礙。運用化學遺傳學或已進入臨床研究的小膠質細胞靶向藥物PLX3397和minocycline抑制小腦小膠質細胞的促炎性激活均可有效緩解共濟失調模型小鼠小腦皮層浦肯野細胞的過度興奮和運動障礙（圖1）。
圖1. 小腦小膠質細胞的促炎性激活過度興奮浦肯野細胞導緻共濟失調。
該研究闡明了小腦小膠質細胞激活與共濟失調之間具有直接因果關系，為靶向小膠質細胞及其下遊炎症因子幹預小腦共濟失調的潛在治療策略提供了有力的證據。研究成果以“Proinflammatory activation of microglia in the cerebellum hyperexcites Purkinje cells to trigger ataxia”為題于2023年4月26日在國際基礎與臨床藥理學聯合會（IUPHAR）學術刊物Pharmacological Research上發表（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661823001299?via%3Dihub）。伟徳国际官网登录入口博士後謝樞韬為本文的第一作者，碩士研究生樊文楚、博士研究生趙賢森對該項研究工作做出了重要貢獻，大創項目本科生馬潇陽、李澤林、趙嫣然參與了該項目的研究。伟徳国际官网登录入口附屬鼓樓醫院麻醉科馬正良教授和顧小萍教授，以及伟徳国际官网登录入口張潇洋特聘研究員為本文的共同通訊作者。伟徳国际官网登录入口王建軍教授、闫超教授和張騎鵬副教授對本工作提出了寶貴意見。該工作受到國家自然科學基金、中國博士後科學基金和江蘇省自然科學基金的資助。