強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, AS）号稱“不死的癌症”，是一種以脊柱為主要病變部位的自身免疫性疾病，并可累及骶髂關節，引起脊柱強直。與類風濕關節炎等疾病不同，AS患者炎症與骨侵蝕進展時伴随着異位骨化。當異位骨化形成的骨贅充斥關節腔，進而将關節中兩端骨連接可緻關節僵硬、脊柱強直和脊柱變形，甚至形成“折疊人”。炎症一直被認為是AS異位骨化的誘因，現有AS治療藥物如非甾體類抗炎藥、anti-TNF-α單抗可快速減輕炎症與疼痛，但卻不能明顯阻止AS患者的骨病變進展。
2021年11月11日，伟徳国际官网登录入口孫洋/徐強團隊和南京市兒童醫院風濕免疫科俞海國團隊聯合在Nature Communications 上發表題為Targeting chondrocytes for arresting bony fusion in ankylosing spondylitis的研究論文（https://www.nature.com/articles/s41467-021-26750-6），提出異常軟骨内骨化是強直性脊柱炎（AS）異位骨贅形成的直接原因，使用Smo抑制劑Sonidegib靶向軟骨可顯著阻止AS的骨融合進程。
孫洋/徐強團隊長期探究磷酸酶SHP2在炎症相關疾病中的生物學功能及其作為藥物靶标的可行性（Nat Commun 2017; Acta Pharm Sin B 2019; J Biol Chem 2020; Signal Transduc Target Thera 2021; Arthritis Rheumatol 2021; Acta Pharm Sin B 2021）。一次偶然的機會研究人員發現CD4-Cre介導的SHP2條件性敲除小鼠在7月齡以上會出現脊柱、髋關節和骶髂關節等中軸關節變形與僵直症狀。Micro-CT分析顯示在7月齡後CD4-Cre;SHP2f/f（CD4-CKO）小鼠異位骨化形成骨贅逐漸充斥關節腔并鉸鍊兩端骨，導緻關節僵直，小鼠12月齡時脊柱、骶髂關節、髋關節和膝關節等大關節均出現骨融合和關節僵直，小鼠活動艱難。
CD4-Cre;SHP2f/f小鼠自發骨病變症狀
研究人員進而對小鼠自發骨病變的原因進行了探究。通過T細胞轉輸、骨髓移植以及使用Lck-Cre;SHP2f/f小鼠等實驗證實T細胞和其他免疫細胞并不是CD4-Cre;SHP2f/f小鼠骨病變的誘因。使用mTmG熒光示蹤技術發現CD4-Cre還介導了一群軟骨細胞中SHP2的敲除。SHP2缺失促進軟骨細胞增殖分化，導緻小鼠骨骺生長闆以及起止點等位置軟骨細胞異常增殖并分泌BMP6等蛋白促進成骨細胞分化，加劇異位骨化形成。此結果與美國約翰斯霍普金斯大學醫學院曹旭教授團隊近期發表的AS患者骨切片結果（Bone Res 2021; 9:19）十分一緻，均顯示異位軟骨細胞分化以及Smad1/5信号增強。
由此可見，軟骨内成骨在強直性脊柱炎骨贅形成中發揮重要作用，靶向軟骨可作為抑制骨贅形成的新策略。Hedgehog信号通路調控軟骨細胞的增殖分化，靶向抑制Hedgehog信号下遊Smo可改善軟骨瘤。在CD4-Cre;SHP2f/f小鼠發病早期給予Smo抑制劑Sonidegib可顯著抑制小鼠異位骨化和骨融合的症狀。
Smo抑制劑Sonidegib抑制骨病變小鼠異位骨化與骨融合進程
綜上所述，該研究揭示了強直性脊柱炎（AS）鉸鍊骨關節的骨贅是由軟骨内成骨所形成，靶向軟骨細胞可直接抑制軟骨内成骨過程的源頭，從而顯著改善AS的骨病變進展。
CD4-Cre介導的SHP2條件性敲除小鼠自發骨病變機制
伟徳国际官网登录入口邵粉麗博士後、劉倩倩博士生和朱雨雨博士以及南京市兒童醫院樊志丹博士是該論文的共同第一作者，伟徳国际官网登录入口孫洋教授、徐強教授和南京市兒童醫院俞海國主任為該論文的共同通訊作者。美國加州大學聖地亞哥分校馮根生教授、安捷倫公司宋越博士、南京市兒童醫院李小會醫生、伟徳国际官网登录入口華子春教授和郭文潔副教授、江蘇省中醫院劉史佳研究員和陳文俊副主任醫師對該研究亦有貢獻。中國科學院分子細胞科學卓越創新中心鄒衛國研究員、華東師範大學伟徳国际官网登录入口羅劍教授和中南大學湘雅醫院謝輝教授給該研究提供了寶貴建議。該研究工作也得到了國家自然科學基金疾病模型建立專項、重大研究計劃、面上項目和伟徳国际官网登录入口登峰計劃等項目的資助，在此一并緻謝！
專家點評：
美國科學促進會會士 (AAAS fellow)、國際磷酸酶領域知名專家、美國加州大學聖地亞哥分校馮根生教授評價道：孫洋/徐強團隊從小鼠軟骨細胞中SHP2的缺失誘發強直樣骨病變的現象出發，揭示了軟骨内成骨導緻骨融合的嶄新分子機制。這是強直性脊柱炎發病機制的一大進展，首次從骨穩态角度展示了強直性骨融合的全過程，并證實靶向軟骨細胞Hedgehog信号可抑制軟骨内成骨進而阻止強直性骨融合進程。值得一提的是，該研究還發現通過給予臨床老藥索尼德吉可抑制新骨形成延緩強直性脊柱炎的骨病變進展，為強直性脊柱炎的治療提供了一種新的策略，具有潛在的臨床應用價值。
國際華人骨研協會（ICHTS）現任Chair、美國骨礦研究協會（ASBMR）執行委員會聯席Chair、Bone Research創刊主編、美國約翰斯霍普金斯大學醫學院肌肉骨骼研究中心主任曹旭教授評價道：由于目前對炎症如何導緻中軸關節骨融合認知有限，尚無強直性脊柱炎的特異性治療方法。孫洋/徐強團隊提供了堅實的證據，證實了強直性脊柱炎的進展是由異位骨化的軟骨發生所驅動，通過阻止軟骨生成從而減緩強直性脊柱炎骨病變進展具有重要的臨床轉化意義。
香港浸會大學中醫藥學院副院長、羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所副所長、精準醫學和創新藥物研究所所長張戈教授評價道：長期以來，由于難以從患者脊柱關節獲取組織，以及缺乏貼近臨床表型的理想動物模型，強直性脊柱炎的發病機制研究舉步維艱。近日，孫洋、徐強團隊通過偶然發現的CD4-Cre條件性敲除SHP2的小鼠出現自發強直樣表型（骨變形、骨贅、骨質疏松和骨融合），并以此小鼠為模型揭示了生長闆閉合延遲是強直性脊柱炎發病的一種嶄新機制，CD4-Cre條件性敲除SHP2的小鼠可作為一種新的探究強直性脊柱炎發病機制、幹預靶标以及藥物研發的理想實驗動物模型。