結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）作為全球發病率排名第三、死亡率第二的腫瘤，由衆多緻病因素導緻且預後差，當前嚴重威脅着人們的生命健康。近年來，高通量測序與生物信息技術的融合應用帶來腫瘤基因組、表觀組等研究的突破，結合人工智能輔助創新藥物發現，快速推進腫瘤治療進入精準新時代。
伟徳国际官网登录入口趙權教授團隊在前期癌症治療新靶标确證等（Genome Med, 2021, 13:58; Cell Death Differ, 2021,28:3316-3328; Nucleic Acids Res, 2021,49:9711-9723; Theranostics, 2020,10:4437-4452）的基礎上，進一步拓展研究，在人結直腸癌組織中發現新熱點基因突變。SMARCA4（又名BRG1）是SWI/SNF染色質重塑複合物中的核心催化亞基，能水解ATP提供能量促使染色質結構發生重塑和改變，從而參與基因的表達調控。該團隊通過基因測序篩選人結直腸癌組織中SMARCA4分子，發現了一種遺傳特異的基因新突變（c. 3721 C > T），導緻第1157位點的精氨酸轉化為色氨酸(R1157W)，可以加速CRC的惡性進展。該突變在招募的結直腸癌患者人群中占比9.4%。研究人員發現SMARCA4-R1157W突變增加了其與甲基轉移酶PRMT1介導的H4R3me2a（組蛋白H4中Arg 3的非對稱雙甲基化）标記的結合能力，并提高了SWI/SNF複合體的ATP酶活性，從而增強CRC細胞中的染色質重塑能力，激活EGFR和TNS4的轉錄表達，促進CRC細胞和患者來源的腫瘤類器官的增殖。進一步，體内外實驗表明SMARCA4-R1157W 突變型CRC細胞及小鼠異種移植瘤對PRMT1抑制劑（PRMT1i）和SMARCA4抑制劑（SMARCA4i）的聯合使用更敏感，二者的聯用可以協同有效抑制突變型結直腸細胞的快速增殖以及腫瘤的生長。因此，SMARCA4-R1157W是一種新型的激活突變，雙抑制劑的聯用将為臨床SMARCA4-R1157W突變型結直腸癌患者提供精準治療新方案。
SMARCA4-R1157W突變促進結直腸癌進展的分子機制模式圖
相關研究成果“The SMARCA4R1157W mutation facilitates chromatin remodeling and confers PRMT1/SMARCA4 inhibitors sensitivity in colorectal cancer”于2023年3月15日在Nature旗下子刊《npj Precision Oncology》在線發表。伟徳国际官网登录入口博士生曾祥偉、姚兵博士、劉建鵬是該論文的共同第一作者，伟徳国际官网登录入口趙權教授、江蘇省中醫院江志偉教授是該論文的共同通訊作者。該研究課題得到國家自然科學基金等項目支持。
原文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41698-023-00367-y