天然産物是新藥研發的重要資源，但是由于研究方法的趨同，已知天然産物經常被重複分離，新活性天然産物的發現效率非常低，大大阻礙了藥物研發的進度。随着近年基因測序和生物信息學分析技術的飛躍發展，人們發現真菌基因組中蘊藏了大量的天然産物生物合成基因簇，且數量遠遠多于目前已分離到的天然産物。因此，通過對真菌基因組大數據的分析，挖掘出真菌天然産物的合成潛能，有望實現新型天然産物的高效發現。
近日，伟徳国际官网登录入口、醫藥生物技術國家重點實驗室的譚仁祥和戈惠明教授研究團隊在使用基因組數據挖掘發現活性天然産物和生物合成研究中取得重要進展，相關成果“Genome Mining and Comparative Biosynthesis of Meroterpenoids from Two Phylogenetically Distinct Fungi”2018年6月在線發表于Angewandate Chemie International Edition，論文鍊接為http://dx.doi.org/10.1002/anie.201804317。博士生張璇是該論文的第一作者，譚仁祥教授和戈惠明教授是該論文的共同通訊作者。
研究表明，真菌的聚酮雜萜是一類結構複雜、活性顯著的天然産物，這類化合物在生物合成上的特點是編碼聚酮合成酶和萜類合成酶的基因在物理距離上非常相近，往往聚集成簇（基因簇）。利用此特點，研究組從兩株真菌Arthrinium sp. NF2194和Nectria sp. Z14-w中分析并鑒定出兩個高度同源的雜萜生物合成基因簇（atn和ntn）（圖-1A）。為獲得這兩個基因簇所編碼的天然産物，他們利用RT-PCR對不同培養基發酵下兩基因簇的表達量進行分析，選擇表達量最高的條件進行大規模發酵，最終分離鑒定10個雜萜分子（圖-1B），其中名為arthripenoid C的化合物具有較強的免疫抑制活性。
此外，通過對基因簇合成基因的分析，綜合分子生物學、生物化學和有機化學等多學科的研究手段，他們完整闡明了此類新型真菌雜萜在生物體内的組裝過程。研究表明，這兩株真菌所産雜萜的形成有非常相似的生物合成過程，均通過高度還原型聚酮合成酶（HR-PKS）和非還原型聚酮合成酶（NR-PKS）的相互協作合成一鍊狀芳香聚酮；然後通過一黃素依賴的脫羧氧化酶，脫去苯環上的羧基并原位産生羟基；再經法尼基轉移酶轉入萜鍊，然後連續的環氧化以及環化形成雜萜分子的共同骨架；此後，經氧化、酮基還原、乙酰化等不同的後修飾過程，構建出結構多樣的雜萜分子（圖-2）。該項研究，利用了雜萜型天然産物的生物合成特點，實現了該類化合物的高效基因挖掘，其中所展示的方法可推廣至其它活性雜萜的發現。
該項研究工作的主要合作者是伟徳国际官网登录入口醫藥生物技術國家重點實驗室的徐強教授、郭文潔副教授和熊莺博士。該工作得到國家自然科學基金委重點項目、優青項目以及面上項目等的資助，在此表示感謝。