結腸癌屬于消化道常見惡性腫瘤，主要來源于結腸上皮組織，發病率和死亡率均居全球癌症前三，臨床上迫切需要新的預測标志物和有效的治療策略。結腸癌可分為微衛星穩定（MSS）和微衛星不穩定（MSI）兩種亞型，後者一般表現出更多的免疫浸潤以及更好的預後。
近年來，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2一直是人類疾病特别是癌症領域的關注焦點。多家跨國制藥公司如諾華、Revolution Medicines/賽諾菲、加科思/艾伯維的SHP2抑制劑相繼進入I/II期臨床試驗階段，用于多種實體瘤的治療。目前的研究表明，SHP2在腫瘤細胞和腫瘤微環境中同時發揮着重要的調控作用，但詳細作用機制仍有待闡明。
為更全面地闡明正處于臨床試驗階段SHP2變構抑制劑抗實體瘤的分子機制，研究人員利用單細胞轉錄組測序技術對SHP2變構抑制劑SHP099作用下的小鼠MC38結腸癌移植瘤模型中的腫瘤微環境進行了全景展示。他們發現SHP2變構抑制劑SHP099可以顯著阻滞腫瘤細胞的惡性演變，并且SHP099激活了SHP2所抑制的STING-TBK1-IRF3介導的I型幹擾素信号，使浸潤的但受到抑制的髓系細胞重新被激活。與此同時，研究人員對23例臨床結腸癌樣本（19例MSS型；4例MSI-H型）單細胞測序結果進行分析發現，T細胞、髓系細胞和上皮樣細胞中的PTPN11（SHP2編碼基因）與I型幹擾素通路下遊基因的表達呈顯著負相關。值得注意的是，在惡性程度較高的“免疫沙漠”型微衛星穩定（MSS）結腸癌患者中，這三類細胞的PTPN11表達明顯高于低惡性的微衛星高度不穩定（MSI-H）型。最後研究人員借助臨床結腸癌不同分型組織切片發現，與預後良好的MSI-H型相比，MSS型患者表現出更多的巨噬細胞浸潤且伴随更強的SHP2激活，進一步确證了巨噬細胞中的SHP2在結腸癌免疫抑制微環境形成中發揮重要作用。
綜上所述，該研究揭示了一種由SHP2介導的結腸癌免疫逃逸新機制，即SHP2在巨噬細胞中抑制STING-TBK1-IRF3通路進而下調I型幹擾素信号促進腫瘤免疫逃逸，靶向抑制SHP2可上調I型幹擾素信号進而重塑腫瘤微環境實現對結腸癌的治療。
SHP2在巨噬細胞中抑制STING-TBK1-IRF3通路進而下調I型幹擾素信号促進腫瘤免疫逃逸
該成果以Allosteric inhibition reveals SHP2-mediated tumor immunosuppression in colon cancer by single-cell transcriptomics為題于2021年8月11日在藥學領域著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（1區，IF：11.413）在線發表（https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.08.006）。
伟徳国际官网登录入口高健副研究員、吳志桂碩士生和趙明霞博士是該論文的共同第一作者，伟徳国际官网登录入口孫洋教授、陳迪俊副教授、徐強教授和上海市第六人民醫院陳紅旗副主任醫師是該論文的共同通訊作者。該研究工作也得到了國家自然科學基金重點項目、重大研究計劃、疾病模型建立專項和伟徳国际官网登录入口登峰計劃等項目的資助，特此一并緻謝！
全文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.08.006