​我院孫洋團隊揭示補氣要藥黃芪“扶正抗癌”的科學内涵

發布者:劉姝伶發布時間:2022-11-08浏覽次數:10


黃芪的藥用曆史悠久,始見于漢墓馬王堆出土的帛書“五十二病方”,《神農本草經》亦将其列為上品,具有健脾補中、升陽舉陷、益衛固表、托毒生肌等功效。黃芪被李時珍譽為“補氣第一要藥”,中醫臨床衆多抗腫瘤驗方中都含有黃芪,主要發揮其“扶正抗癌”的作用。黃芪活性成分環黃芪醇(cycloastragenol, CAG)是黃芪甲苷的苷元,研究表明其具有抗衰老、抗病毒、抗炎等功能,然而其抗腫瘤作用及機制尚不清楚。

 


作為保健食品的環黃芪醇


為了考察環黃芪醇(CAG)的抗腫瘤作用,研究人員首先在MC38CT26小鼠結腸癌移植瘤模型上進行了試驗,結果發現CAG能夠很好的抑制腫瘤的生長。随後運用單細胞轉錄組測序(scRNA-seq)和單細胞染色質可及性測序(scATAC-seq)技術解析CAG抗腫瘤的具體作用機制。通過scRNA-seq分析發現CAG給藥組小鼠腫瘤中C05群腫瘤細胞數目明顯減少,且抗原遞呈相關通路明顯富集。随後,研究人員在腫瘤組織中也發現CAG處理組抗原遞呈相關基因H2-k1B2mAnxa1CD74的表達水平顯著高于對照組。同時scATAC-seq分析也發現CAG組調控抗原遞呈相關基因H2-k1B2mAnxa1CD74的轉錄因子表達水平也顯著高于對照組。

接下來,研究人員采用靶标響應可及性分析(Target-Responsive Accessibility Profiling, TRAP)策略尋找CAG的靶标蛋白進而揭示CAG的抗腫瘤作用機制。緊接着又通過胞内熱遷移、微量熱泳動和點突變技術确證了CAG和靶标蛋白組織蛋白酶BCathepsin B, CTSB)之間的關鍵結合位點為A77G198

有報道指出,腫瘤進展過程中MHC-I在溶酶體中降解可導緻腫瘤發生免疫逃逸。因此,研究人員猜測CAG是否也能通過調控靶标蛋白CTSB來阻斷MHC-I的降解,進而增強抗原遞呈呢?随後研究人員在MC38HCT-116細胞株中通過敲低和過表達CSTB,結果發現CTSBMHC-I的表達呈負相關。進一步,CAG處理MC38細胞後MHC-I在細胞膜上的聚集明顯增加,通過Co-IP實驗發現CAG能夠抑制CTSBMHC-I的結合,同時點突變等手段也驗證了CAG通過抑制CTSB介導的MHC-I降解進而增強抗原遞呈。

最後,研究人員發現CAGPD-1抗體聯用獲得了更好的抗腫瘤效果,同時結腸癌類器官與健康人外周血CD8 T細胞共孵育實驗進一步提示了CAG具有潛在的治療結直腸癌的臨床價值。研究人員借助中藥活性分子CAG的抗腫瘤模式亦提示,阻斷MHC-I降解藥物和PD-1抗體聯合使用對腫瘤具有更好的抑制作用。 

 

環黃芪醇(CAG)可直接靶向組織蛋白酶BCTSB)減少腫瘤細胞上MHC-I的降解從而增強CD8 T細胞介導的抗腫瘤免疫 

該研究成果近日以題為Targeting cathepsin B by cycloastragenol enhances antitumor immunity of CD8 T cells via inhibiting MHC-I degradation的長文在歐洲腫瘤免疫學會官方刊物Journal for ImmunoTherapy of Cancer發表,闡明了中藥黃芪中活性成分環黃芪醇可直接靶向組織蛋白酶B 減少腫瘤細胞上MHC-I的降解從而增強CD8 T細胞介導的抗腫瘤免疫,揭示了補氣要藥黃芪“扶正抗癌”的科學内涵。


  該研究通過單細胞多組學結合靶标确證的研究策略(詳細見APSB綜述推文介紹:天然産物研究的新機遇和新挑戰:當靶标确證遇到單細胞多組學,https://mp.weixin.qq.com/s/U7_w1sIedYTFqxRrVV0MLw闡釋了補氣要藥黃芪中活性成分增強抗腫瘤免疫的科學内涵,亦對其他複方或中藥活性成分作用機制的研究具有借鑒意義。


基于靶标确證與單細胞多組學有機結合的天然産物機制研究新策略 

伟徳国际官网登录入口鄧國亮博士生、周莉莎博士生和王冰琳博士(現為河南大學基礎醫學院講師)是該論文的共同第一作者,南京中醫藥大學程海波教授、孫東東教授和伟徳国际官网登录入口孫洋教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、中央高校基本科研業務費的資助,以及醫藥生物技術國家重點實驗室、化學和生物醫藥創新研究院等的支持。該研究還得到中國藥科大學葉慧教授在靶标鑒定上的幫助,在此表示感謝。

 

原文鍊接:https://jitc.bmj.com/content/10/10/e004874

 


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